Hallazgos del primer estudio que investiga la asociación entre variaciones genéticas y el riesgo de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en una población rural chilena

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) es una patología del pulmón progresiva y potencialmente mortal, cuya prevalencia en Chile es de aproximadamente 16,9 % en mayores de 40 años. Una nueva investigación establece, por primera vez, la asociación de ciertas variantes genéticas con el riesgo de EPOC en una población de la Región del Maule.

Según datos de la Organización Mundial de la Salud, la EPOC se convirtió en la tercera causa de muerte a nivel mundial en 2016, poniendo una presión extra en los equipos de investigación que buscan comprender los fundamentos genéticos de esta enfermedad.

El estudio de asociación de genoma completo (GWAS por sus inicialesen inglés) es el enfoque más utilizado en la investigación biomédica para asociar variaciones genéticas específicas con ciertas enfermedades. Aunque existe una relación conocida entre la exposición al humo de leña y la EPOC, pocos estudios han evaluado las variantes genéticas asociadas con el riesgo de EPOC entre las poblaciones expuestas al humo de leña utilizando GWAS.

Un equipo de investigación conformado por profesionales provenientes de ocho instituciones nacionales e internacionales, incluyendo la Universidad Autónoma de Chile en Talca, realizó un estudio de GWAS en la Región del Maule. Debido a su ruralidad, esta zona de Chile presenta altos niveles de contaminación intradomiciliaria y un mayor riesgo de EPOC atribuido a la quema de leña para calefacción y cocina.

Para el estudio, publicado en la revista internacional de medicina toráxica Respiration, el equipo de investigación reclutó a 407 personas (180 hombres, 227 mujeres) en el Servicio Respiratorio del Hospital Regional de Talca, en Chile, los que correspondían a 214 pacientes con EPOC y 193 voluntarios sanos. Posteriormente se procedió a la caracterización clínica y la evaluación de los factores de riesgo en los sujetos de estudio, a través de entrevistas clínicas y de la aplicación de una versión estandarizada en español del cuestionario del estudio de la Cohorte Canadiense de Enfermedad Pulmonar Obstructiva (CanCOLD, por sus iniciales en inglés) con la adición de algunas preguntas referidas a los combustibles de biomasa. Además, se realizó el diagnóstico y la estadificación de la EPOC de acuerdo con los criterios de la guía de la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD, por sus iniciales en inglés) cuya finalidad es unificar criterios en cuanto al diagnóstico, estadificación y seguimiento de los pacientes con esta condición.

La caracterización de la muestra del estudio reveló diferencias significativas en las proporciones de género entre los sujetos control y los pacientes con EPOC. El grupo control tenía una mayor proporción de mujeres, mientras que el grupo con EPOC tenía una mayor proporción de hombres, pero ambos grupos tenían edades promedio similares (controles ~ 69 años y pacientes con EPOC ~ 71 años). Además, el grupo control mostró un promedio significativamente mayor de años de escolaridad.

Respecto a la función pulmonar, el grupo control tenía parámetros clínicos normales, mientras que el grupo con EPOC presentaba parámetros alterados.  Estos últimos tenían una mayor exposición acumulada al tabaquismo que los controles, en promedio aproximadamente 30 vs 8 paquetes de cigarrillos al año respectivamente. Además, el tiempo de exposición al humo de biomasa también fue mayor en pacientes con EPOC en comparación con los controles, en promedio aproximadamente 226 frente a 97 horas al año, respectivamente.

Para la investigación también se recolectaron 5 ml de sangre venosa de cada participante y a partir de esta muestra se extrajo ADN para su secuenciación y la evaluación de los marcadores asociados con el riesgo de EPOC. Los datos genéticos obtenidos fueron comparados fijándose en polimorfismos de nucleótido simple (SNP por sus iniciales en inglés), que consisten en el reemplazo de un solo nucleótido (elemento fundamental del ADN) por otro, y constituyen la mayor fuente de variación genética en una población, que pueden causar enfermedades y también afectar la respuesta del cuerpo ante agentes infecciosos, medicamentos y otras sustancias. Para el estudio de GWAS se consideraron un total de 455.564 SNP.

El análisis sugirió un total de siete SNP asociados con EPOC. Tres relacionados al gen PRDM15 (identificados como rs1054761, rs4075967 y rs8184900) perteneciente a una familia de genes que codifican factores de transcripción (primer proceso de la expresión genética), involucrados en el desarrollo celular, la diferenciación y la formación de las células de la sangre (hematopoyesis). Los cuatro SNP adicionales se asignan a los genes FRMD4A, RGS20 y WDR64, que estudios previos han asociado con EPOC.

Este es el primer estudio de GWAS sobre el riesgo de EPOC entre una población de minorías étnicas en zonas rurales de Chile, la mayoría de las poblaciones analizadas en estudios previos han sido de ascendencia europea. Los resultados establecen una asociación novedosa entre la variación genética en el gen PRDM15 y el riesgo de EPOC. El alelo (formas alternativas que puede tener un mismo gen) C en PRDM15 rs1054761 se asoció con una reducción del riesgo de EPOC del 55 %. Del mismo modo, el alelo G en PRDM15 rs4075967 y el alelo A en PRDM15 rs8184900 se asociaron con una disminución del riesgo de EPOC.

El riesgo de EPOC relacionadocon los SNP PRDM15 (rs1054761, rs4075967 y rs8184900) no pareció variar según el sexo, la exposición al humo de biomasa o del tabaco, sin embargo, se sugirió que el riesgo de EPOC asociado era evidente entre aquellos pacientes que tenían > 6 años de exposición al humo de biomasa en el hogar, pero no en aquellos tenían una exposición igual o menor a 6 años. Estudios previos sugieren que la expresión del gen PRDM15 puede mediar el riesgo de EPOC y la inflamación de las vías respiratorias a través de la regulación de la una cascada de señalización intracelular. Por otro lado, se ha descubierto que la exposición al humo de biomasa y del tabaco en las poblaciones rurales produce diferencias inflamatorias significativas en la patogénesis de la EPOC.

Aunque el estudio realizado con una muestra de la Región del Maule no encontró una interacción gen-ambiente significativa con la exposición acumulativa al humo de biomasa o de tabaco, si encontró una asociación entre rs1054761 y la exposición al humo de biomasa por un periodo mayor a 6 años. Estos hallazgos indicarían que, en una población rural de Chile expuesta tanto al consumo de tabaco como a los humos de biomasa, la susceptibilidad de desarrollar EPOC puede estar asociada con variaciones en el gen PRDM15.

Este es el primer estudio que informa una asociación entre PRDM15 y el riesgo de EPOC en una población rural chilena lo que constituye su principal fortaleza, pero como los mismos autores señalan, no está exento de limitaciones, algunas de estas son el tamaño de muestra relativamente pequeño y la diferencia significativa en la proporción de sexos entre el grupo control y grupo de pacientes con EPOC. Sin embargo, se hace relevante destacar que la investigación pone en foco la importancia de investigar las variantes genéticas de la población local asociadas a una enfermedad que cada año cobra la vida de entre 1.500 y 1.700 personas en Chile, la mayoría de ellas sobre los 65 años.