Diseñando nuevos inhibidores antimitóticos de tubulina

Publicado : 13 septiembre 2021

La tubulina es una diana farmacológica bien validada para herbicidas, fungicidas, antiparasitarios y fármacos antitumorales. Muchos de los fármacos no cancerígenos de la tubulina se unen a su sitio de colchicina, pero no se dispone de ninguno que interaccione con este sitio de unión.

El sitio de la colchicina está compuesto por tres sub-bolsillos interconectados que se ajustan a sus ligandos y modifican la preferencia de los demás, lo que hace que el diseño de híbridos moleculares (que se unen a más de un sub-bolsillo) sea una tarea difícil.

«En este trabajo, aprovechando las más de ochenta estructuras de rayos X publicadas de la tubulina en complejo con ligandos unidos al sitio de la colchicina, generamos un conjunto de representaciones farmacofóricas que muestrean de forma flexible el sitio de interacción de la tubulina» comenta el Dr. David Ramírez del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Universidad Autónoma de Chile, uno de los coinvestigadores del estudio.

Y agrega: «para esto buscamos en la base de datos de ZINC andamios moleculares capaces de interactuar en varios de los sub-bolsillos, como los tetrazoles, las sulfonamidas y los diaril-metanos». Seleccionaron 8.000 compuestos con propiedades favorables predichas con los que se realizó un cribado virtual basado en el conjunto de farmacóforos mediante dos metodologías diferentes.

«Así, combinando los andamios que mejor se ajustan al conjunto de farmacóforos, diseñamos una nueva familia de ligandos que se unen al sitio de unión de la colchicina, dando lugar a un nuevo modulador de la tubulina. Estos ligandos fueron sintetizados y probados como inhibidores de la tubulina in vitro» complementa el investigador.

Un ligando demostró una actividad micromolar contra la polimerización de la tubulina in vitro y un efecto antiproliferativo nanomolar contra las células de carcinoma epitelioide humano HeLa a través de la disrupción de los microtúbulos.

Este resultado fue demostrado mediante microscopía con-focal de inmunofluorescencia. «La metodología propuesta mediante aproximaciones computacionales y experimentales permitió el diseño de nuevos ligandos para proteínas flexibles, ampliando así la forma en que los métodos computacionales pueden utilizarse como herramientas importantes en el proceso de diseño de fármacos» finaliza el Dr. David Ramírez.

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