Cáncer de vesícula biliar: Chile e India comparten variantes genéticas que predisponen al cáncer de vesícula

Un nuevo estudio, que contó con la colaboración de instituciones europeas y latinoamericanas, determinó que las variantes de los genes -ABCB1 y ABCB4- que confieren un riesgo de cáncer de vesícula biliar a la población del norte y noreste de la India, también están asociadas con el riesgo de la población chilena de padecer esta enfermedad.

La vesícula biliar es un órgano hueco con forma de pera localizado justo debajo del hígado. Su función es concentrar y almacenar la bilis, un líquido producido por el hígado y que ayuda a digerir las grasas de los alimentos a medida que pasan por el intestino delgado. El tipo de cáncer de vesícula más frecuente es el adenocarcinoma, el cual se origina en las células glandulares que recubren la superficie de la más interna de las tres capas que componen el órgano y se disemina a través de las otras dos mientras crece.

El cáncer de la vesícula biliar es una enfermedad de causa desconocida y poco frecuente en el mundo, sin embargo, su incidencia varía con respecto al sexo, la geografía y la etnia, lo que sugiere que tanto factores genéticos como ambientales pueden causarla. Chile, es el país con la mayor incidencia de este tipo de cáncer en todo el mundo, le siguen otros países de América Central o del Sur y regiones del este y sur de Asia, incluyendo la India.

Este tipo de cáncer es de naturaleza asintomática, lo que dificulta el diagnóstico en su fase inicial. A menudo su pesquisa temprana ocurre en forma accidental al realizar la biopsia de una operación de la vesícula por cálculos biliares sintomáticos o asintomáticos, en esta etapa tiene buen pronóstico. Sin embargo, en su etapa avanzada, el pronóstico es con frecuencia muy desalentador.

Existen dos factores de riesgo bien establecidos para el cáncer de la vesícula biliar, el primero es ser mujer, ya que la enfermedad se presenta con mayor frecuencia en mujeres que en hombres. Por ejemplo, en 2017, según datos del Instituto Nacional de Estadísticas, fallecieron 860 mujeres y 331 hombres por esta enfermedad. Actualmente el cáncer de vesícula representa la segunda causa de muerte en mujeres chilenas. El segundo factor de riesgo es tener cálculos biliares, en especial si permanecen largo tiempo. Dado que la vesícula es un órgano no vital, su extirpación o colecistectomía en personas con cálculos biliares, es una medida preventiva que disminuye la mortalidad por esta causa.

Sin embargo, la falta de marcadores de riesgo que indiquen de forma confiable si una persona requiere una colecistectomía, puede llevar a cirugías innecesarias y a una sobrecarga económica del sistema de salud, ya que este procedimiento se encuentra dentro del Régimen de Garantías Explícitas en Salud para personas con cálculos biliares entre 35 y 49 años.

En 2017, el primer estudio de asociación de genoma completo (GWAS por sus siglas en inglés) a gran escala del cáncer de la vesícula biliar, enfoque utilizado en la investigación biomédica para asociar variaciones genéticas específicas con ciertas enfermedades, identificó 3 variantes en los genes ABCB4 y ABCB1 que confieren un riesgo de cáncer de vesícula en personas de ascendencia india.

Los genes ABCB4 y ABCB1 codifican transportadores que se sabe que están implicados en el movimiento de los lípidos a través del hígado, la vesícula y los conductos biliares, además modularían la solubilidad de la bilis y la propensión a la formación de cálculos biliares, los que se considera un factor de riesgo para el cáncer de vesícula biliar.

Una nuevo estudio colaborativo entre instituciones europeas y latinoamericanas, incluyendo 16 chilenas,  investigó si estas variantes también se asocian con el riesgo de cáncer de vesícula en chilenos, que muestran la mayor incidencia en todo el mundo y en europeos, que por el contrario tienen una baja incidencia de la enfermedad.

La investigación incluyó 255 casos de cáncer de vesícula y 2042 controles de un estudio retrospectivo chileno. La mayoría de los pacientes con cáncer de vesícula (78%) presentaron dolor biliar y se sometieron a una ecografía que reveló cálculos biliares, se les realizó una colecistectomía y un patólogo les diagnosticó cáncer de vesícula después de una inspección histopatológica de la vesícula biliar. A una minoría de los pacientes se les diagnosticó directamente cáncer sin una colecistectomía previa. Los controles chilenos correspondieron a personas sin cáncer vesícula reportado e incluyeron individuos afectados por la enfermedad de cálculos biliares. Además, el estudio analizó 108 casos de casos de cáncer de vesícula y 181 controles reclutados durante los últimos 30 años por ocho grandes cohortes prospectivas europeas.

Para evaluar la asociación entre el cáncer de vesícula y las tres variantes en los genes ABCB4 y ABCB1 identificadas previamente en personas de ascendencia india, el equipo de investigación aplicó un modelo estadístico de regresión logística, una herramienta que permite conocer la influencia que tienen una serie de variables (cómo el sexo, la edad y la etnia) sobre una variable respuesta, en este caso el estado de casos cáncer de vesícula y los controles. Los casos y controles chilenos se estratificaron de acuerdo con las proporciones mapuche estimadas. Para probar la interacción entre las tres variantes de los genes ABCB4 y ABCB1 identificados en la población de ascendencia india y la ascendencia mapuche en el riesgo de cáncer de vesícula, se consideró el recuento de alelos (variantes) de alto riesgo, la edad en intervalos, el sexo y las proporciones individuales de ascendencia Mapuche.

Los resultados muestran que las variantes genéticas en ABCB1 y ABCB14 están asociadas con el riesgo de cáncer de vesícula biliar en chilenos, tal como las estimaciones indias informadas previamente. Además, se observó una sorprendente asociación entre el riesgo de desarrollar la enfermedad y la ascendencia mapuche. Los análisis revelaron asociaciones particularmente fuertes para los chilenos con más del 42% de ascendencia mapuche. Por el contrario, no se observó una asociación para los chilenos con menos del 35% de ascendencia mapuche. En contraste, el quipo de investigación no encontró asociaciones genéticas para los europeos, probablemente debido al bajo poder estadístico, sin embargo, como los mismos autores señalan, es importante tener en cuenta que el cáncer de vesícula biliar es una enfermedad rara en la mayoría de los países europeos, en términos generales los sudamericanos presentan una frecuencia cuatro veces mayor que en Europa.

El mismo equipo de investigación demostró previamente que cada aumento del 1% en la proporción de ascendencia mapuche se traduce en un aumento del 3,7% en el riesgo de mortalidad por cáncer de vesícula biliar en las y los chilenos. Esto es especialmente relevante para las políticas nacionales en salud, ya que los chilenos modernos representan una mezcla genética entre europeos, africanos y nativos americanos de dos pueblos indígenas importantes: grupos ancestrales del sur de Chile (mapuche) y poblaciones andinas del norte (aimara y quechua).

Este estudio se suma a los esfuerzos mundiales que buscan identificar los marcadores de riesgo y mejorar el diagnóstico precoz y la prevención del cáncer de vesícula, lo que se puede traducir en una mayor eficiencia de las políticas de salud en nuestro país.

 

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